描述

TG 100801是TG 100572的前藥，通過去酯化產生TG 100572，開發用來治*療年齡相關的黃斑變性。TG 100572是多靶點激酶抑制劑，抑制受體酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinases) 和Src激酶 (Src kinases); 對VEGFR1，VEGFR2，FGFR1，FGFR2，PDGFRβ，Fgr，Fyn，Hck，Lck，Lyn，Src，Yes 的 IC50 值分別為2，7，2，16，13，5，0.5，6，0.1，0.4，1，0.2。

相關類別

信號通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> SRC

研究領域 >> 癌癥

靶點

VEGFR1:2 nM (IC50)

VEGFR2:7 nM (IC50)

FGFR1:2 nM (IC50)

FGFR2:16 nM (IC50)

PDGFRβ:13 nM (IC50)

體外研究

TG 100801是一種局部給藥的前藥，以眼藥水形式遞送，易于轉化為眼內的活性TG 100572.TG 100572顯示抑制hRMVEC細胞增殖，IC50為610±72 nM [1]。 TG 100801通過在TG100572中衍生酚部分以產生酯而形成。它顯示出優異的穩定性（物理和化學）與水解速率的平衡。就其本身而言，TG 100801沒有顯示出有意義的抗激酶活性，因為酯基阻斷了與激酶活性位點的關鍵相互作用，然而暴露于酯酶（在哺乳動物組織中豐富）迅速釋放活性TG100572.TG 100572顯示亞納摩爾活性。 Src家族以及RTK如VEGFR1和R2，FGFR1和R2，以及PDGFRβ。 TG 100572抑制血管內皮細胞增殖（ED50 = 610±71 nM）并阻斷VEGF誘導的細胞外信號調節激酶的磷酸化。 TG 100572在快速增殖但不是靜止的內皮細胞培養物中誘導細胞凋亡[2]。

體內研究

TG 100801表現出優異的眼部藥代動力學和較差的體循環，并且在激光誘導的脈絡膜新血管形成模型中顯示出良好的功效。在脈絡膜和鞏膜中在30分鐘（T max）= 0.5小時內達到23.4μM（C max）的TG 100572的濃度。然而，視網膜中TG 100572的水平相對較低。 TG 100572在眼組織中的半衰期很短;因此，化合物局部施用*小tid以維持眼睛中的適當藥*物水平。使用TG 100572的配方中可達到的*大濃度為0.7％w / v [1]。在局部遞送TG 100801后，在血漿中可檢測到TG 100801和TG100572，并且即使延長給藥時間表也未觀察到不佳**性信號（例如體重減輕）。局部TG 100801顯著抑制小鼠激光誘導的脈絡膜新生血管形成，并通過大鼠模型或視網膜靜脈阻塞中的光學相干斷層掃描測量來減少脈管系統中的熒光素滲漏和視網膜增厚。在激光誘導的小鼠模型中系統遞送TG 100572脈絡膜新生血管（CNV）引起CNV的顯著抑制，但相關的體重減輕提示全身毒性[2]。

動物實驗

大鼠：Long Evans大鼠在兩只眼中用10μL的TG 100801（作為0.3,0.6或1％溶液）或載體局部給藥。在三天內每只眼睛遞送總共5個局部應用：在第1天激光誘導血栓形成前1小時和激光誘導血栓形成后6小時進行給藥，第2天進行兩次，第3天早晨進行一次.1小時在*終局部應用后，視網膜水腫通過兩種方法之一進行評估[2]。

參考文獻

[1]. Palanki MS, et al. Development of prodrug 4-chloro-3-(5-methyl-3-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}-1,2,4-benzotriazin-7-yl)phenyl benzoate (TG100801): a topically administered therapeutic candidate in clinical trials for the treatment of age-related macular degeneration. J Med Chem. 2008 Mar 27;51(6):1546-59.

[2]. Doukas, John, et al. Topical administration of a multi-targeted kinase inhibitor suppresses choroidal neovascularization and retinal edema. Journal of Cellular Physiology (2008), 216(1), 29-37.

密度

1.3±0.1 g/cm3

沸點

747.9±70.0 °C at 760 mmHg

分子式

C33H30ClN5O3

分子量

580.076

閃點

406.1±35.7 °C

精*確質量

579.203735

PSA

89.47000

LogP

6.64

蒸汽壓

0.0±2.5 mmHg at 25°C

折射率

1.669

4-Chloro-3-[5-methyl-3-({4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}amino)-1,2,4-benzotriazin-7-yl]phenyl benzoate

cs-0785

4-chloro-3-(5-methyl-3-((4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl)amino)-1,2,4-benzotriazin-7-yl)phenyl benzoate

unii-1vzo7a0j9s

Phenol, 4-chloro-3-[5-methyl-3-[[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl]amino]-1,2,4-benzotriazin-7-yl]-, benzoate (ester)

TG 100801