2020年8月24日訊/生物谷BIOON/---2001年，Cookson等人**使用pyroptosis來形容在巨噬細胞中發現的caspase-1依賴性細胞死亡方式。細胞焦亡（pyroptosis）經證實是一種新的程序性細胞死亡方式，其特征為依賴于半胱天冬酶-1(caspase-1)，并伴有大量促炎癥因子的釋放。細胞焦亡的形態學特征、發生及調控機制等均不同于凋亡、壞死等其他細胞死亡方式。

迄今為止，已經證實弗氏志賀氏桿菌、沙門氏桿菌、李斯特桿菌、綠膿桿菌、弗朗西斯氏菌、嗜肺性軍團桿菌以及葉爾森桿菌均可誘導巨噬細胞產生caspase-1依賴性的細胞死亡方式。現有研究發現，caspase-1依賴性的細胞死亡方式不僅存在于單核巨噬細胞，還存在于樹突細胞等其他細胞中。誘導細胞產生caspase-1依賴性細胞死亡的刺激原也不僅局限于病原體，一些非生物性的刺激源，如損傷相關模式分子（danger/damage associated molecularpattern, DAMP）、缺血壞死的產物等也可誘導細胞caspase-1依賴性的細胞死亡。

此后，科學家們發現細胞焦亡本質上是由 GSDMD（gasdermin D）蛋白介導的細胞炎性壞死，與多種病理生理過程緊密相關。一旦發生細胞焦亡，GSDMD 蛋白的 N-端高聚化并與脂類分子結合，在細胞膜上形成孔洞，細胞逐漸膨脹至細胞破裂，*終大量細胞內含物如 IL-1β釋放，引發強烈的炎癥反應。

現有研究表明，細胞焦亡廣泛參與感染性**、神經系統相關**和動脈粥樣硬化性**等的產生，并發揮重要作用。對細胞焦亡的深入研究有助于認識其在相關**發**展和轉歸中的作用,為臨床防治提供新思路。

活化的巨噬細胞在代謝上會切換到有氧糖酵解，從而積累三羧酸循環（Krebs cycle）中間體，這些中間體改變**反應基因轉錄。
在一項新的研究中，來自美國馬薩諸塞大學、中國南京醫科大學和南京中醫藥大學等研究機構的研究人員發現富馬酸鹽（fumarate，又稱延胡索酸鹽）是細胞焦亡的抑制劑。相關研究結果于2020年8月20日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis”。

這些研究人員發現遞送到細胞中的富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate, DMF）或內源性富馬酸鹽在關鍵的半胱氨酸殘基處與gasdermin D（GSDMD）反應，從而形成S-(2-琥珀酰)-半胱氨酸。GSDMD琥珀酰化（succination）阻止了它與caspase的相互作用，因而限制了它的加工、低聚化和誘導細胞死亡的能力。

在小鼠中，DMF給送通過靶向GSDMD，可保護它們免受脂多糖性休克（LPS shock），并減輕家族性地中海熱（familial Mediterranean fever, FMF）和實驗性自身**性腦炎（experimental autoimmune encephalitis, EAE）。

總的來說，這些發現將GSDMD確定為富馬酸鹽的作用靶標，并揭示了基于富馬酸鹽的****（包括用于**多發性硬化癥的DMF）的作用機制。

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