在一項新的研究中，中國香港大學化學系的Xiang David Li教授與香港物科學學院的Yuanliang Zhai博士、香港物醫學學院的Jason Wing Hon Wong博士和Xiucong Bao博士合作，在了解我們的DNA中編碼的遺傳信息如何被讀取以及為什么讀取這些信息時出現錯誤往往會導致發育缺陷或癌癥方面取得了關鍵的突破。相關研究結果發表在2023年2月17日的Science期刊上，論文標題為“Menin 'reads' H3K79me2 mark in a nucleosomal context”。

人體中的每一種類型的細胞（除了一些例外）都包含完全相同的DNA序列。因此，為了制造一種特定的細胞類型（比如干細胞、神經元），每個細胞都需要仔細選擇表達哪些基因。這一基本過程是由組蛋白的不同修飾來調節的，在此之前人們認為組蛋白僅僅是在我們的細胞核中包裝DNA的線軸。

我們如今知道，這些組蛋白修飾是染色質上的標簽或標記，其功能是調節基因的主開關---它們決定了細胞中的哪組基因應該在正確的時間和正確的期限內開啟或關閉。這一基本過程的失調是許多嚴重的人類**（如癌癥）的基礎。

不同類型的組蛋白標記作為細胞信號來控制多種與染色質相關的機制，以調節基因表達、DNA復制和損傷修復。染色質生物學的挑戰之一是如何解釋特定的組蛋白標記以實現其生物學功能。為了回答這個問題，必須找到讀取蛋白（reader），即一類識別特定組蛋白標記的蛋白，并通過相應地提高或降低基因的表達來翻譯它們。

然而，許多組蛋白標記的讀取蛋白仍然是未知的，這限制了我們了解它們在基因調控中的作用。Li教授實驗室的一個長期興趣是開發新的化學方法，以確定使用傳統生物學方法可能難以找到的組蛋白標記的讀取蛋白。

其中的一種方法是使用含有組蛋白標記（即組蛋白的一個小片段）的肽，作為誘餌來捕獲識別該標記的讀取蛋白。Li教授解釋說，“成功的關鍵不僅在于誘餌，還在于一個特別設計的鉤子，該鉤子配備了一個光激活的化學基團，以便在暴露于紫外光時捕獲讀取蛋白。”

在這項新的研究中，這些作者專注于組蛋白H3賴氨酸79的甲基化標記（H3K79me2）。在人類細胞中，這一標記存在于活躍表達的基因中。哺乳動物胚胎中H3K79me2的丟失會導致多種發育異常，包括生長受損、心臟擴張和死亡。另一方面，在諸如兒童白血病之類的多種癌癥中，H3K79me2被發現處于異常高的水平和錯誤的位置（比如促癌基因）。

盡管它在基因調控方面具有生物學意義，但由于自20年前發現H3K79me2以來它的讀取蛋白一直沒有發現，因此這一標記如何“翻譯”的機制還不清楚。事實上，多年來，許多實驗室已經嘗試了多種方法來尋找這些讀取蛋白。Li教授說，“識別H3K79me2的讀取蛋白是一個巨大的挑戰，即使是用我們以前開發的新型化學方法。”

有兩個主要障礙需要克服。首先，“讀取”這些標記可能不僅涉及標記本身，而且涉及整個組蛋白，甚至涉及稱為核小體的組蛋白-DNA復合物。換句話說，讀取蛋白識別H3K79me2可能需要天然的核小體或染色質背景。其次，讀取蛋白和H3K79me2之間的相互作用可能很弱，甚至是短暫的，因此在捕獲過程中容易丟失。

Li教授說，“為了捕捉H3K79me2的讀取蛋白，我們必須升級我們的誘餌和鉤子。”但這并不是小事。Li教授的實驗室花了五年多的時間來開發他們的新工具。他們沒有使用組蛋白的一個小片段，而是用化學方法合成了完整的核小體，帶有升級的三功能鉤子和H3K79me2作為誘餌。利用這項新技術，他們成功地確定了一種叫做menin的蛋白是H3K79me2的讀取蛋白。

為了了解menin如何讀取H3K79me2標記，這些作者采用了一種稱為低溫電鏡的前沿技術，以可視化觀察這種相互作用的分子細節。Li教授說，“揭示menin如何結合H3K79甲基化的細節是設計新**來**與[失調的]H3K79me2相關的癌癥的關鍵。”

Li教授和同事們的開創性研究工作推進了我們對基因調控的基本生物過程的理解。這些發現也為開發新型****以**由H3K79甲基化水平異常引起的人類**提供了新的機會。（生物谷 Bioon.com）