中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員王婧與中科院院士俞飚研究團(tuán)隊(duì)、研究員房鵬飛，聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院研究員馮海忠，在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，在線發(fā)表了題為《特異抑制自噬關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TFEB的小分子化合物研發(fā)》的*新研究成果。該工作**報(bào)道了具有明確作用機(jī)理、高效抑制自噬關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TFEB（transcription factor EB）的小分子化合物。 

自噬促進(jìn)腫瘤的快速生長，導(dǎo)致腫瘤對多種**產(chǎn)生抗性。抑制自噬是頗有前景的腫瘤**策略。然而，當(dāng)前缺乏適合臨床使用的有效的自噬抑制劑。探索新型自噬靶點(diǎn)和高效特異的自噬抑制劑具有重要意義。轉(zhuǎn)錄因子TFEB是自噬的中心轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，系統(tǒng)調(diào)控溶酶體生物發(fā)生和功能相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，直接響應(yīng)外界營養(yǎng)狀態(tài)的改變，調(diào)控細(xì)胞自噬狀態(tài)。盡管大量研究表明TFEB在自噬調(diào)控過程中的核心作用，但TFEB作為轉(zhuǎn)錄因子，沒有已知的可用于**設(shè)計(jì)的活性口袋，故目前尚無直接、高效的TFEB小分子抑制劑的報(bào)道。 

通過高靈敏度的篩選模型建立和高通量篩選，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種美國食品和**管理局（FDA）批準(zhǔn)的**小分子艾曲波帕（Eltrombopag，EO）可以顯著抑制TFEB。基于機(jī)制研究，科研人員發(fā)現(xiàn)了EO通過結(jié)合TFEB的basic helix-loop-helix-leucine zipper（bHLH-LZ）結(jié)構(gòu)域，特別是HLH結(jié)構(gòu)域的底部表面，影響TFEB識(shí)別DNA。科研團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了小分子化合物EO，在體外和細(xì)胞環(huán)境中破壞TFEB-DNA相互作用，在基因組水平選擇性抑制TFEB的轉(zhuǎn)錄活性，以劑量依賴的方式抑制自噬，并在動(dòng)物模型中增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對化療**替莫唑胺的敏感性。綜上，該團(tuán)隊(duì)**研發(fā)了具有明確作用機(jī)理、高效特異的TFEB小分子抑制劑EO，為多種腫瘤類型**提供了新的潛在協(xié)同**方案。