在細(xì)胞中,溶酶體是一種通過回收細(xì)胞垃圾來促進(jìn)長壽的細(xì)胞器。在一項(xiàng)新的研究中,來自美國匹茲堡大學(xué)的研究人員**描述了一種細(xì)胞修復(fù)受損溶酶體的途徑。這些發(fā)現(xiàn)是理解和**由溶酶體泄漏驅(qū)動的年齡相關(guān)**的重要一步。相關(guān)研究結(jié)果于2022年9月7日在線發(fā)表在Nature期刊上,論文標(biāo)題為“A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair”。
論文共同通訊作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)的助理教授Jay Xiaojun Tan博士說,“溶酶體損傷是衰老和許多**的一個標(biāo)志,特別是神經(jīng)退行性**,如阿爾茨海默病。我們的研究確定了一系列步驟,我們認(rèn)為這是一種普遍的溶酶體修復(fù)機(jī)制,我們將其命名為PITT(phosphoinositide-initiated membrane tethering and lipid transport, 磷脂肌醇引發(fā)的膜栓系和脂質(zhì)運(yùn)輸)途徑,以示對匹茲堡大學(xué)的贊揚(yáng)。”
作為細(xì)胞的回收系統(tǒng),溶酶體含有強(qiáng)大的消化酶,可降解分子廢棄物。溶酶體中的消化酶被膜隔離開來,以免破壞細(xì)胞的其他部分。雖然溶酶體膜可能發(fā)生斷裂,但健康的細(xì)胞會迅速修復(fù)這種損傷。為了進(jìn)一步了解這一修復(fù)過程,Tan與論文共同通訊作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院衰老研究所主任Toren Finkel醫(yī)學(xué)博士合作。
首先,Tan通過實(shí)驗(yàn)破壞了實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞中的溶酶體,然后測量到達(dá)現(xiàn)場的蛋白。他發(fā)現(xiàn)一種名為PI4K2A的酶在幾分鐘內(nèi)積聚在受損的溶酶體上,并產(chǎn)生高水平的信號分子PtdIns4P。
Tan說,“PtdIns4P就像一面紅旗。它告訴細(xì)胞,‘嘿,這里有一個問題’。這個警報系統(tǒng)然后招募了另一組叫做ORP的蛋白。”Tan解釋說,ORP蛋白的工作方式就像系繩。該蛋白的一端與溶酶體上的PtdIns4P結(jié)合,另一端與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是另一種參與蛋白和脂質(zhì)合成的細(xì)胞器。
Finkel補(bǔ)充說,“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)像一條毯子一樣包裹著溶酶體。通常情況下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體幾乎不互相接觸,但是一旦溶酶體被破壞,我們發(fā)現(xiàn)它們在擁抱。”
通過這種擁抱,膽固醇和一種叫做磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine)的脂質(zhì)被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w中,并幫助修補(bǔ)溶酶體膜上的損傷。磷脂酰絲氨酸還激活了一種叫做ATG2的蛋白,它就像一座橋梁,將其他脂質(zhì)轉(zhuǎn)移到溶酶體,這是這種新描述的PITT途徑中*后的膜修復(fù)步驟。
Finkel說,“這種修復(fù)系統(tǒng)的美妙之處在于,已知PITT途徑的所有組成部分都存在,但它們不知道以這種順序相互作用,或者起著發(fā)揮著修復(fù)溶酶體的功能。我相信這些發(fā)現(xiàn)將對正常衰老和年齡相關(guān)**產(chǎn)生許多影響。”
這些作者猜測在健康人中,溶酶體膜的小破損會通過PITT途徑迅速修復(fù)。但是,如果損傷過于廣泛或修復(fù)途徑由于年齡或**受到損害,那么破損的溶酶體就會累積。在阿爾茨海默病中,從受損的溶酶體中滲出tau蛋白纖維是這種**進(jìn)展的關(guān)鍵步驟。
當(dāng)Tan剔除了編碼該途徑中的**個酶---PI4K2A---的基因時,他發(fā)現(xiàn)tau蛋白纖維的擴(kuò)散急劇增加,這表明PITT途徑的缺陷可能有助于阿爾茨海默病產(chǎn)生。在未來的研究工作中,這些作者計劃開發(fā)小鼠模型,以了解PITT途徑是否能保護(hù)小鼠不患阿爾茨海默病。(生物谷 Bioon.com)