在整個人類發育和衰老的過程中，無論是DNA復制發生錯誤還是受到物理化學的攻擊，都會導致突變。有的突變發生在生殖細胞，是可遺傳性突變；而有的則是在體細胞中自然發生的，這些是非遺傳性突變，即體細胞突變。實際上，體細胞突變比遺傳突變更為普遍。像包括精神**（如精神分裂癥或自閉癥譜系障礙）在內的許多**的發生大多被認為與體細胞突變有關。

然而目前，科學家們還未能確定人群中體細胞突變的頻率是否是神經精神**發病的誘因。這些**的癥狀通常在兒童期和成年早期表現出來，并且可以持續終生。

2022年7月28日，梅奧醫學中心、耶魯大學、約翰·霍普金斯大學等機構的研究人員在 Science 期刊發表了題為：Analysis of somatic mutations in 131 human brains reveals aging-associated hypermutability 的研究論文。

該研究**對人類死后大腦進行大規模深度全基因組測序分析，揭示了大腦中體細胞突變的復雜病因學及其與衰老的潛在關系。

在這項新研究中，該團隊在131個人類冷凍死后大腦中尋找體細胞突變，其中包括44個正常大腦（沒有已知**）、19個患有圖雷特綜合征、 9個患有精神分裂癥和59個患有自閉癥譜系障礙。

研究人員發現，雖然大多數大腦在增殖細胞中只有20至60個可能起源于發育的突變，但約6%的大腦中存在數百個突變。基本上，在每個隊列中，至少有一個大腦具有異常高的體細胞突變數。該團隊將其稱為“超突變性”大腦。

在6個超突變性大腦中，有兩個在致癌基因NRAS中具有相同的已知錯義突變。該突變先前已在多種癌癥中被發現，并在癌癥體細胞突變目錄數據庫中被認為是致病的。還有3個超突變性大腦攜帶了11個突變，這些突變被預測對先前涉及癌癥的基因具有破壞性影響。

在排除了超突變性大腦后，研究人員發現患病大腦和正常大腦之間的體細胞突變負擔、體細胞突變的等位基因頻率沒有顯著差異。雖然每個隊列中的大腦具有不同的年齡分布，但非超突變性大腦中的突變負擔與年齡無關，這與早期發育起源的體細胞突變一致。

相比之下，超突變性大腦的比例隨著年齡的增長而上升，這表明這些大腦在發育和衰老過程中都存在突變。具體而言，超突變性大腦占60歲以上大腦的16%，但僅占40歲以下大腦的2%。

由于在患病大腦和對照組以及每個實驗室生成的樣本中都發現了超突變性大腦。因此，研究人員認為，大腦中超突變性負荷不太可能與**有關。

半數超突變性大腦攜帶與老年人克隆性造血有關的基因突變，這些突變被認為與年齡有關；而且，隨著年齡增長，血腦屏障的滲漏和腦組織中的血液外滲，這些都可以解釋高突變負擔的發生。

研究人員還研究了可能導致神經精神**的體細胞突變，并在自閉癥和精神分裂癥的大腦中發現了6個先前與神經精神**相關的基因中假定的有害突變。

在自閉癥大腦中，*受影響的突變發生MEIS基因與DNA的結合位點。MEIS是發育中重要的轉錄激活因子，可以促進染色質分解。作為HOX基因的輔助因子，MEIS還是發育過程中增殖、生長、神經發生和模式形成的調節因子。MEIS2在大腦皮層發育中高度表達，并被定義為填充白質的皮層中間神經元亞群的標志物。

此外，研究團隊還在約7%的大腦中檢測到體細胞結構突變，但由于大部分是重復的，因此不太可能產生功能上的影響。然而，自閉癥隊列是**檢測到體細胞缺失的隊列。這可能表明自閉癥表型與體細胞缺失有關。這些發現為自閉癥的發病原因提供了新的假設。

該團隊表示，雖然在這項研究中沒有發現體細胞突變與精神分裂癥和圖雷特綜合征之間的聯系，但還需要更多的研究來排除這一可能。他們強調，鑒于上述發現，有必要對更大規模的自閉癥和其他**隊列進行進一步研究，以對這一觀察結果做出明確的結論。

Taejeong Bae、Liana Fasching、汪一凡、Joo Heon Shin為共同**作者，Alexej Abyzov、Flora M. Vaccarino和Daniel R. Weinberger為共同通訊作者。