細胞衰老是細胞在應對刺激導致其增殖能力不可逆喪失而長久性退出細胞周期的一個過程。細胞衰老主要有兩大特征，即細胞周期停滯和衰老相關分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）。SASP 包括促炎癥細胞因子、生長因子、趨化因子、細胞外基質金屬蛋白酶等復雜成份，介導了衰老細胞對組織微環境的調控，在機體老齡化及衰老相關**發生中發揮重要作用 。研究細胞衰老如何發生和 SASP 如何被調控這一基本科學問題，有助于理解衰老促進老齡化**進程的機制，并為靶向細胞衰老促進健康老齡化提供理論基礎和潛在策略。

表觀轉錄修飾蛋白 RNA 編輯酶 ADAR1 識別由內部重復互補序列形成的雙鏈 RNA，催化腺苷（A）脫氨形成肌苷（I）。由于肌苷（I）無法與胸腺嘧啶（T）配對導致雙鏈RNA的二級結構不穩定，從而影響 RNA 的穩定性、定位、剪切或翻譯。目前絕大多數的研究證實 ADAR1 的生物學功能依賴其酶活性，對于其酶活不依賴的功能和相關機制研究較少。

2022年7月18日，復旦大學人類表型組研究院劉蘋羽團隊和美國Wistar研究所張如剛團隊合作，在 Nature Cell Biology 期刊合作發表了題為：ADAR1 downregulation by autophagy drives senescence independently of RNA editing by enhancing p16INK4a levels 的研究論文，**作者為郝雪博士。

該研究揭示了自噬介導 ADAR1 蛋白降解并通過翻譯后上調 p16 促進衰老相關的細胞周期停滯。

這些發現揭示了 ADAR1 缺失導致細胞衰老發生的重要功能，闡明了 ADAR1 以酶活不依賴的方式調控基因表達的關鍵機制，豐富了衰老標志物 p16 的轉錄后調控機理，并提示 ADAR1 蛋白水平降低可作為潛在的衰老生物標志物。

作者首先在衰老細胞和組織中發現自噬介導 ADAR1 蛋白降解，抑制細胞自噬可阻止這一過程；在細胞水平敲低 ADAR1 導致細胞衰老，而過表達 ADAR1 酶活突變體可阻止衰老發生。

同時，全身性敲除 Adar1 引起小鼠胚胎致死和部分組織（大腦和皮膚）衰老，采用高壓尾靜脈注射 Adar1 敲低質粒至小鼠肝臟同樣可誘發肝細胞衰老表型。由此表明， ADAR1 缺失可誘導細胞衰老發生，而這一過程很可能不依賴于其酶活性。

研究團隊進一步發現，ADAR1 缺失降低 RNA 結合蛋白 HuR 與 SIRT1 mRNA 的結合能力，導致 SIRT1 mRNA 不穩定進而減少其蛋白水平。細胞內低水平的 SIRT1 不能有效抑制 p16 mRNA 的翻譯, *終上調 p16 蛋白導致細胞周期停滯。

*后，研究團隊發現，老齡化小鼠的大腦、卵巢和小腸等組織中 ADAR1 表達水平明顯低于年輕小鼠，而且 ADAR1 和 SIRT1 蛋白水平存在正相關性。