在一項(xiàng)新的研究中，來自紐約大學(xué)的研究人員利用新的合成DNA技術(shù)和干細(xì)胞基因組工程技術(shù)，構(gòu)建出人工Hox基因---它們計(jì)劃并指導(dǎo)細(xì)胞在哪里發(fā)育成組織或器官。他們的研究結(jié)果證實(shí)了Hox基因簇如何幫助細(xì)胞學(xué)習(xí)和記住它們?cè)谏眢w中的位置。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年7月1日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Synthetic regulatory reconstitution reveals principles of mammalian Hox cluster regulation”。
Hox基因是身體的建筑師
幾乎所有的動(dòng)物---從人類到鳥類到魚類---都有一個(gè)前后軸，即一條從頭到尾的線。在發(fā)育過程中，Hox基因扮演著建筑師的角色，決定了細(xì)胞沿這一軸線的走向，以及它們構(gòu)成的身體部位。Hox基因確保器官和組織在正確的位置發(fā)育，形成胸部或?qū)⒊岚蚍旁谡_的解剖位置上。如果Hox基因因調(diào)控不當(dāng)或突變而不能正常發(fā)揮作用，細(xì)胞就會(huì)丟失，因而在一些癌癥、出生缺陷和流產(chǎn)中起作用。
論文共同通訊作者、紐約大學(xué)生物學(xué)副教授Esteban Mazzoni說，“我認(rèn)為如果不了解Hox基因，我們就無法理解發(fā)育或**。”
盡管Hox基因在發(fā)育中很重要，但研究起來卻很有挑戰(zhàn)性。它們被緊密地組織在一起，在發(fā)現(xiàn)它們的DNA序列中只有Hox基因，而在它們周圍沒有其他基因（科學(xué)家稱之為“基因沙漠”）。雖然基因組的許多部分都有重復(fù)序列，但Hox基因簇沒有這樣的重復(fù)序列。這些因素使它們****，但很難在不影響相鄰Hox基因的情況下用傳統(tǒng)的基因編輯方法進(jìn)行研究。
用合成DNA重新開始
科學(xué)家們能否構(gòu)建出人工的Hox基因來更好地研究它們，而不是依靠基因編輯？Mazzoni解釋說，“我們非常擅長讀取基因組，或?qū)NA進(jìn)行測序。而且由于CRISPR，我們可以在基因組中進(jìn)行小的編輯。但我們?nèi)匀徊簧瞄L從頭開始編寫。編寫或構(gòu)建新的基因組片段可以幫助我們測試充分性---在這種情況下，指的是找出一個(gè)細(xì)胞要知道它在體內(nèi)的位置所需要的基因組的*小單位。”
Mazzoni與紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)遺傳學(xué)研究所所長Jef Boeke合作，后者因合成合成酵母基因組的工作而聞名。Boeke實(shí)驗(yàn)室正在尋求將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于哺乳動(dòng)物細(xì)胞。
Boeke實(shí)驗(yàn)室研究生Sudarshan Pinglay通過復(fù)制大鼠Hox基因的DNA，構(gòu)建出較長的合成DNA鏈。然后，這些作者將這些合成DNA鏈遞送到小鼠多能干細(xì)胞內(nèi)的**位置上。使用不同的物種使得他們能夠區(qū)分合成的大鼠DNA和小鼠的天然細(xì)胞。
Boeke說，“Richard Feynman博士有句名言：‘我不能創(chuàng)造的東西，我不了解。’我們現(xiàn)在離了解Hox又近了一大步。”
研究Hox基因簇
利用小鼠干細(xì)胞中的人工Hox DNA，這些作者如今可以探索Hox基因如何幫助細(xì)胞學(xué)習(xí)和記住它們的位置。在哺乳動(dòng)物中，Hox基因簇被控制Hox基因如何受到激活的???節(jié)區(qū)域所包圍。人們不知道細(xì)胞學(xué)習(xí)和記住它們所在的位置是需要單獨(dú)的Hox基因簇還是Hox基因簇加上其他的DNA序列元件。
圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abk2820。
這些作者發(fā)現(xiàn)，這些基因密集的Hox基因簇單獨(dú)包含了細(xì)胞解碼位置信號(hào)并記住它所需的所有信息。這表明Hox基因簇的緊湊性質(zhì)有助于細(xì)胞了解它們的位置，這證實(shí)了一個(gè)長期存在的關(guān)于Hox基因的假設(shè)，而這個(gè)假設(shè)以前很難驗(yàn)證。
合成DNA和人工Hox基因的構(gòu)建為未來的動(dòng)物發(fā)育和人類**研究鋪平了道路。Mazzoni說，“不同的物種有不同的結(jié)構(gòu)和形狀，這在很大程度上取決于Hox基因簇如何表達(dá)。例如，蛇有一個(gè)長長的胸部，沒有四肢，而鰩魚沒有胸部，只有四肢。對(duì)Hox基因簇的更好理解可能有助于我們了解這些系統(tǒng)如何得到適應(yīng)和修改，從而產(chǎn)生不同的動(dòng)物。”
Boeke說，“更廣泛地說，這種合成DNA技術(shù)將有助于研究基因組復(fù)雜的**，現(xiàn)在我們有了一種方法，可以為它們構(gòu)建更**的模型。”（生物谷 Bioon.com）
