在20世紀60年代初，密歇根大學(xué)校友Marshall Nirenberg和其他一些科學(xué)家破譯了生命的遺傳密碼，確定了DNA分子中的信息轉(zhuǎn)化為蛋白的規(guī)則。他們確定了DNA序列中的三個堿基單位，即密碼子（codon），這些密碼子指定了構(gòu)成蛋白的20種氨基酸中的每一種。

偶爾也會發(fā)生遺傳密碼中的單堿基拼寫錯誤，即所謂的點突變。改變蛋白序列的點突變被稱為非同義突變（nonsynonymous mutation），而不改變蛋白序列的點突變被稱為沉默突變（silent mutation）或同義突變（synonymous mutation）。

在編碼蛋白的DNA序列中，有四分之一到三分之一的點突變是同義突變。自從遺傳密碼被破解以來，這些突變通常被認為是中性的，或幾乎是中性的。但是在一項新的研究中，來自密歇根大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)同義突變是非常有害的。相關(guān)研究結(jié)果于2022年6月8日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral”。

這些作者指出，如果發(fā)現(xiàn)其他基因和其他有機體中的大多數(shù)同義突變具有強烈的非中立性（non-neutrality），將對人類**機制、群體和保護生物學(xué)以及進化生物學(xué)的研究產(chǎn)生重大影響。

論文通訊作者、密歇根大學(xué)生態(tài)學(xué)與進化生物學(xué)系教授Jianzhi Zhang說，“自從20世紀60年代破解了遺傳密碼以來，人們普遍認為同義突變是良性的。我們?nèi)缃癜l(fā)現(xiàn)，這種想法是錯誤的。鑒于許多生物學(xué)結(jié)論都依賴于同義突變是中性的這一假設(shè)，它的無效性具有廣泛的影響。例如，在對致病突變的研究中，同義突變通常被忽視，但它們可能是一種未被重視的常見機制。”

在過去十年中，有傳聞表明一些同義突變是非中性的。Zhang和他的同事們想知道這種情況是例外還是常規(guī)。他們選擇在芽殖酵母（Saccharomyces cerevisiae）中解決這個問題，因為這種生物的世代時間短（約80分鐘），體積小，使他們能夠相對快速、**和方便地測量大量同義突變的影響。

這些作者使用CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)構(gòu)建了8000多個突變的酵母菌株，每個菌株都在他們著重關(guān)注的21個基因中攜帶有同義、非同義或無義突變。

隨后，他們通過測量每個突變株相對于非突變株的繁殖速度來定量確定它們的“適合度”。簡單地說，達爾文適合度（Darwinian fitness）是指個體擁有的后代數(shù)量。在這種情況下，測量酵母菌株的繁殖率可表明突變是有益的、有害的還是中性的。令人吃驚的是，他們發(fā)現(xiàn)75.9%的同義突變是明顯有害的，僅1.3%是明顯有益的。

圖片來自Unsplash/CC0 Public Domain。

論文**作者、Zhang實驗室研究生研究助理Xukang Shen說，“之前關(guān)于非中性同義突變的傳聞*終被證明只是冰山一角。我們還研究了同義突變影響適合度的機制，發(fā)現(xiàn)至少有一個原因是同義突變和非同義突變都會改變基因的表達水平，而這種表達效應(yīng)的程度可以預(yù)測適合度效果。”

Zhang說，這些作者事先就已知道，根據(jù)傳聞報告，一些同義突變很可能會變成非中性的。他說，“但是我們被大量的這種突變震驚了。我們的結(jié)果提示著同義突變在導(dǎo)致**方面幾乎與非同義突變一樣重要，并呼吁加強預(yù)測和識別致病性同義突變的努力。”

這些作者表示，雖然沒有特別的理由說明他們的結(jié)果會局限于酵母，但需要在不同的生物中進行確認，以驗證他們發(fā)現(xiàn)的普遍性。（生物谷 Bioon.com）