作為皮膚和呼吸道感染的常見罪魁禍?zhǔn)祝瘘S色葡萄球菌是非常難以預(yù)測的。20%到30%的人的皮膚和鼻孔中都攜帶著安靜的金黃色葡萄球菌菌落，除了偶爾的皮疹之外，很少會(huì)造成問題。但在某些情況下，這些**引起的感染會(huì)導(dǎo)致致命的并發(fā)癥，如肺炎、深層****和敗血癥。在此之前，還沒有辦法預(yù)測哪些金黃色葡萄球菌感染可能會(huì)發(fā)生致命的轉(zhuǎn)變。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國洛克菲勒大學(xué)、法國內(nèi)克爾兒童**醫(yī)院、巴黎西岱大學(xué)和荷蘭烏特勒支大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員描述了使患者容易發(fā)生嚴(yán)重葡萄球菌感染的突變。他們確定了多名遭受危及生命的金黃色葡萄球菌感染的患者所共有的一個(gè)突變基因，并表明患有一種稱為5p染色體缺失綜合征（即Cri-du-chat綜合征）的遺傳病的人可能有類似的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究結(jié)果于2022年5月19日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Human OTULIN haploinsufficiency impairs cell-intrinsic immunity to staphylococcal α-toxin”。

論文共同通訊作者András Spaan說，“我們在基因、細(xì)胞、**學(xué)和臨床層面上描述了嚴(yán)重的金黃色葡萄球菌感染。通過整合這些層面，我們確定了其中的因果關(guān)系，并為未來的干預(yù)措施提供了線索。”另一名論文共同通訊作者為洛克菲勒大學(xué)**學(xué)者Jean-Laurent Casanova博士。

**發(fā)現(xiàn)與**感染有關(guān)的細(xì)胞固有** 

為了更好地理解為什么金黃色葡萄球菌會(huì)在一些人身上引起**，而在另一些人身上不會(huì)，這些作者研究了100多名曾遭受不明原因的嚴(yán)重葡萄球菌感染的患者的蛋白編碼基因組。

將其中的一些不同患者關(guān)聯(lián)在一起的共同遺傳線索是一個(gè)名為OTULIN的基因發(fā)生突變。該基因位于5號(hào)染色體的短臂上，編碼一種參與調(diào)節(jié)炎癥的酶。這些患者并非完全沒有OTULIN---只有他們的兩個(gè)基因拷貝中的一個(gè)發(fā)生了突變--但是這種缺陷似乎就是使他們?nèi)菀资艿綆缀醪粫?huì)傷害其他人的葡萄球菌感染的原因。

這些作者預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)現(xiàn)OTULIN缺乏會(huì)以某種方式削弱白細(xì)胞，或阻止**系統(tǒng)消滅金黃色葡萄球菌。但是進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)顯示，這種突變間接導(dǎo)致一種不相關(guān)的蛋白聚集在皮膚和肺部細(xì)胞的表面，破壞了這些細(xì)胞用來抵御金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的**的工具。這種防御機(jī)制被稱為細(xì)胞固有**（cell intrinsic immunity）。

這一發(fā)現(xiàn)特別令人驚訝，因?yàn)樵诖酥埃?xì)胞固有**的特定缺陷只與包括SARS-CoV-2冠狀病毒、皰疹病毒和腦炎病毒在內(nèi)的一些病毒感染的易感性有關(guān)。它從未被證明在**性**中發(fā)揮過作用。Spaan說，“這是**個(gè)已知的細(xì)胞內(nèi)在**缺陷使患者容易受到**感染的例子。”

OTULIN的更大作用

雖然Spaan及其同事們研究的這些患者只缺少一個(gè)OTULIN基因拷貝，但出生時(shí)沒有這個(gè)基因的任何一個(gè)功能性拷貝的人容易患上大量的早發(fā)炎癥**，這些**往往在生命的**年就被證明是致命的。

這一觀察使Spaan得出結(jié)論，OTULIN的一個(gè)功能性拷貝足以預(yù)防炎癥性**，但不足以保護(hù)人們免受威脅生命的葡萄球菌感染---這一遺傳機(jī)制被稱為單倍劑量不足（haploinsufficiency）。Spaan說，“確定這種遺傳機(jī)制是很重要的。擁有該基因兩個(gè)功能性拷貝的人似乎是健康的，沒有功能性拷貝的人患上自身炎癥性**，而擁有一個(gè)功能性拷貝的人容易受到嚴(yán)重的葡萄球菌感染。”

基于此，這些作者假設(shè)，任何只缺少一個(gè)OTULIN基因拷貝的人群都會(huì)有類似的嚴(yán)重感染的傾向。因此，他們隨后研究了一組患有5p染色體缺失綜合征的志愿者，這種綜合征是人類*常見的染色體缺失**，其特點(diǎn)是發(fā)育遲緩、智力障礙，以及在嬰兒中出現(xiàn)高聲啼哭。大多數(shù)5p染色體缺失綜合征患者缺少5號(hào)染色體的整個(gè)短臂，因此總是在他們的生活中只有OTULIN的一個(gè)功能性拷貝。

事實(shí)上，在對(duì)6名5p染色體缺失綜合征患者進(jìn)行檢查時(shí)，這些作者發(fā)現(xiàn)三分之一的患者容易受到肺部感染。Spaan說，“我們能夠證實(shí)這種易感性是由他們只有一個(gè)OTULIN功能性拷貝這一事實(shí)驅(qū)動(dòng)的。在許多方面，這些患者在基因上看起來與我們已經(jīng)確定的嚴(yán)重葡萄球菌感染的患者相似。無論是在臨床上，還是在細(xì)胞水平上，他們幾乎可以說是得了同樣的病。”

這些發(fā)現(xiàn)并不意味著每個(gè)患有OTULIN單倍劑量不足或5p染色體缺失綜合征的人都會(huì)遭受嚴(yán)重的感染。事實(shí)上，這項(xiàng)新研究的初步結(jié)果表明，只有30%的具有這些突變的個(gè)體會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的**。為什么OTULIN單倍劑量不足會(huì)在一些患者中引起**，而在另一些患者中不會(huì)---這是遺傳學(xué)研究人員稱之為“不完全外顯率（incomplete penetrance）”的常見現(xiàn)象--將成為后續(xù)研究的主題。

Spaan說，“許多遺傳性**就是這樣發(fā)生的，但它仍然令人困惑。為什么有這些突變的人非常健康，而其他人會(huì)生病甚至死亡。”

一種潛在的答案已經(jīng)浮出水面。Spaan及其同事們發(fā)現(xiàn)，具有OTULIN突變但沒有嚴(yán)重**跡象的人具有高水平的抗體來中和金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的**，這可能是由于之前接觸過這種常見的皮膚**。而另一方面，患有嚴(yán)重**的人具有很低的這種抗體水平。

對(duì)**---特別是像葡萄球菌感染這樣難以**的**---的遺傳易感性的進(jìn)一步調(diào)查，可能有助于未來**方法的開發(fā)。Spaan說，“對(duì)這些**的研究可以作為指南針。我們的研究澄清了宿主和病原體之間的相互作用，揭示了對(duì)致病機(jī)制和**的科學(xué)見解。”（生物谷 Bioon.com）