一篇發(fā)表在《自然》期刊上的文章表示，腸菌及其代謝物作為大腦發(fā)育和行為的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，竟會(huì)加重焦慮癥狀。
來(lái)自美國(guó)加州理工大學(xué)的Sarkis K. Mazmanian？和他的同事們發(fā)現(xiàn)，由小鼠腸道菌群產(chǎn)生的代謝物4EPS被吸收到血液后，經(jīng)全身循環(huán)進(jìn)入大腦，通過(guò)影響大腦中的髓鞘形成來(lái)影響小鼠的復(fù)雜行為，導(dǎo)致小鼠的焦慮加重[1]。
而且，這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表出來(lái)時(shí)已是“生米煮成熟飯”。
針對(duì)4EPS進(jìn)行**的口服**AB-2004已由該團(tuán)隊(duì)完成1b/2a期臨床試驗(yàn)，初步證明**AB-2004能夠顯著降低自閉癥譜系障礙（ASD）青少年患者的血液和尿液中的4EPS水平，并改善他們的易怒和焦慮情緒。文章于前幾日同期發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》上[2]。
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基礎(chǔ)+臨床研究的配套大禮包[3]
在我們的**神經(jīng)系統(tǒng) （CNS）和腸道菌群之間存在雙向交流，也就是腸-腦軸。
CNS能夠通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）影響腸道功能以及腸菌穩(wěn)態(tài)[4]；而腸菌及其代謝物也可通過(guò)多種途徑，直接或者間接地影響CNS，調(diào)節(jié)CNS的發(fā)育、成熟和衰老，與髓鞘形成、血腦屏障功能 (BBB) 、小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟等有關(guān)[5]。
屬于神經(jīng)發(fā)育障礙**的ASD也不例外。
Mazmanianl實(shí)驗(yàn)室早在2013年就發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)發(fā)育改變的小鼠模型，尤其是ASD小鼠模型中，腸菌代謝物4EPS以較高水平存在[6]。之后他們又通過(guò)對(duì)231份人體血液樣本進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)ASD兒童患者（3-12歲）的血液中4EPS水平顯著高于正常兒童[7]。
如此一來(lái)，4EPS被研究者們列入了“暗殺名單”。
那我們就先來(lái)看一下，腸菌代謝物4EPS是如何攪和大腦的吧。
大多數(shù)ASD患者在生活中常被焦慮、易怒的癥狀所困擾，比如存在攻擊性行為、自殘行為、情緒崩潰、逃避行為等。如果能有效減少這些行為，將會(huì)很大程度上改善患者及其家庭的生活質(zhì)量。
所以此次，Mazmanianl等人旨在觀察4EPS對(duì)小鼠焦慮行為的影響，以期找到相應(yīng)的解決方案。
他們通過(guò)基因工程改造和腸菌移植，構(gòu)建了兩組小鼠模型。其中，有一組無(wú)菌小鼠定植的腸菌能產(chǎn)生 4EPS（4EPS+）；另一組無(wú)菌小鼠定植的腸菌無(wú)法產(chǎn)生4EPS（4EPS-）。
在4EPS+小鼠的尿液和血液中都檢測(cè)到有較高水平的4EPS后，研究者們對(duì)兩組小鼠進(jìn)行一系列對(duì)比。
他們發(fā)現(xiàn)，與4EPS-小鼠相比，4EPS+小鼠在焦慮測(cè)試中表現(xiàn)較差，在暴露的環(huán)境中很少進(jìn)行探索、在黑暗中隱匿的時(shí)間更長(zhǎng)等等。而且腦部掃描結(jié)果也顯示，4EPS+小鼠的大腦多個(gè)區(qū)域的激活與功能連接發(fā)生改變，尤其是一些與恐懼和焦慮相關(guān)的大腦區(qū)域更加活躍。
也就是說(shuō)，當(dāng)腸菌大量代謝產(chǎn)生4EPS時(shí)，小鼠的焦慮程度增高。
具體來(lái)看，4EPS是對(duì)大腦中的少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟和功能造成影響。
少突膠質(zhì)細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量鞘磷脂，這正是神經(jīng)元和軸突的保護(hù)層——髓鞘的主要成分。而4EPS的存在，可抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致髓鞘減少、神經(jīng)元和軸突周圍的髓鞘變薄。
值得注意的是，研究者們發(fā)現(xiàn)，如果使用可促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟的**進(jìn)行**的話，能夠克服4EPS對(duì)小鼠的負(fù)面影響，增加成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞比例，減少焦慮行為。
當(dāng)然，如果想要減少4EPS對(duì)焦慮易怒行為的影響，除了對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞做手腳，我們還可以從罪惡之源——4EPS下手。比如說(shuō)，擋住4EPS前往大腦的去路。
AB-2004**僅在腸道中起作用，能夠選擇性地吸附腸菌產(chǎn)生的代謝物，從而降低血液中4EPS的水平，削弱4EPS經(jīng)全身循環(huán)進(jìn)入大腦的能力[4]。
在這項(xiàng)1b/2a期臨床試驗(yàn)中，共招募26名ASD青少年患者（平均年齡14歲），均表現(xiàn)有焦慮、易怒行為，且伴有胃腸道功能障礙。此次臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)為**性和耐受性，次要終點(diǎn)為血液、尿液中腸菌的代謝物水平。
結(jié)果顯示，AB-2004在所有劑量水平上都具有良好的**性和耐受性，沒(méi)有發(fā)生與**相關(guān)的嚴(yán)重**事件，大多數(shù)輕度或中度**反應(yīng)屬于胃腸道功能障礙，比如**、惡心。
另外，服用AB-2004****能夠顯著降低參與者的全身循環(huán)系統(tǒng)中，4EPS、pCG、pCS、3IS、HPHPA、HPAA等關(guān)鍵腸菌代謝物的水平。
從焦慮、易怒的評(píng)分結(jié)果來(lái)看，參與者的易怒、焦慮行為經(jīng)AB-2004****后得到明顯改善。（生物谷 Bioon.com）
