2021年2月4日訊/生物谷BIOON/---在一項新的研究中，中國科學院昆明動物研究所研究員宿兵（Su Bing）教授、北京大學生命科學院研究員李程（Cheng Li）教授與中國科學院數(shù)學與系統(tǒng)科學研究院研究員張世華（Shihua Zhang）教授領(lǐng)導的一個研究團隊報道了迄今為止*高分辨率的靈長類動物大腦三維基因組，并通過跨物種多組學分析和實驗驗證，展示了人類大腦進化的分子調(diào)控機制。相關(guān)研究結(jié)果于2021年1月27日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis”。
人類大腦發(fā)育的獨特模式源于人類進化過程中積累的基因變化。在數(shù)量龐大的不同基因變化中，只有一小部分物種間的變化具有重要的功能。目前面臨的挑戰(zhàn)是如何確定導致人類大腦發(fā)育獨特模式的因果變化及其調(diào)控機制。獼猴與人類在遺傳上相似，是研究人腦起源和發(fā)育機制的理想模型。
包括人類在內(nèi)的哺乳動物物種的基因組長約兩米，被壓縮在直徑只有10微米的細胞核中。這種非隨機壓縮的特點是有組織的三維分布，這對細胞在發(fā)育過程中的增殖和分化非常重要。近期，全基因組染色體結(jié)構(gòu)捕獲技術(shù)（簡稱Hi-C）的發(fā)明為剖析大腦發(fā)育過程中基因組的精細結(jié)構(gòu)提供了一個很好的機會。
在這項新的研究中，這些研究人員通過跨學科合作，對大腦三維基因組進行了跨物種分析。他們首先利用Hi-C技術(shù)構(gòu)建了獼猴胎兒大腦的高分辨率三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)圖。這種Hi-C圖譜的分辨率達到了1.5 kb，代表了迄今為止靈長類動物大腦的*高分辨率，它已成為揭示三維基因組結(jié)構(gòu)細節(jié)的有用的組學數(shù)據(jù)集。與此同時，他們還生成了轉(zhuǎn)錄組圖、染色質(zhì)開放區(qū)圖和錨定蛋白CCCTC結(jié)合因子（CTCF）圖。
基于這些多組學數(shù)據(jù)，這些研究人員**構(gòu)建了獼猴胎兒大腦染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的精細圖譜，并識別了不同尺度的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，包括染色質(zhì)區(qū)室、拓撲相關(guān)結(jié)構(gòu)域（TAD）和染色質(zhì)環(huán)。他們還發(fā)現(xiàn)了基因組中的調(diào)節(jié)元件，如增強子。
隨后，他們利用已公布的人類和小鼠大腦Hi-C數(shù)據(jù)，進行了跨物種比較，發(fā)現(xiàn)了許多人類特異性的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，包括499個人類特異性TAD和1266個人類特異性染色質(zhì)環(huán)。值得注意的是，這些人類特異性染色質(zhì)環(huán)被證明富含增強子-增強子相互作用，代表了人類進化過程中大腦發(fā)育微調(diào)機制的起源。
基于對人類大腦發(fā)育的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分析，這些研究人員觀察到這些人類特異性染色質(zhì)環(huán)相關(guān)基因在板下層（subplate lamina）中高度表達，板下層是大腦發(fā)育中的一個瞬時區(qū)域，對神經(jīng)回路的形成和可塑性至關(guān)重要。這項研究發(fā)現(xiàn)，與獼猴和小鼠相比，人類板下層呈現(xiàn)齒外擴張，厚度約為皮質(zhì)板（cortical plate）的4倍。板下層在出生后開始減少并*終消失，人們對這一瞬時區(qū)域知之甚少。這一發(fā)現(xiàn)為板下層在發(fā)育過程中形**類特有的大腦結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵作用提供了**個證據(jù)。
此外，這些研究人員還發(fā)現(xiàn)，許多人類特異性突變（如點突變和結(jié)構(gòu)變化）位于TAD邊界和染色質(zhì)環(huán)錨定區(qū)域，這可能是轉(zhuǎn)錄因子的新結(jié)合位點和人類特異性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的起源。他們研究了一個涉及EPHA7基因的例子，EPHA7基因在板下層中高度表達，對神經(jīng)元樹突發(fā)育至關(guān)重要。EPHA7的人類特異性點突變導致人類特異性增強子和染色質(zhì)環(huán)的形成。通過在細胞系中進行涉及增強子敲除的實驗，他們證明了人類特異性EPHA7增強子可以引起EPHA7表達的調(diào)控變化，影響樹突的發(fā)育。這項研究對人腦起源的遺傳機制有了新的認識，是三維大腦基因組的寶貴資源。（生物谷 Bioon.com）
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