2021年1月22日 訊 /生物谷BIOON/ --日前，一篇刊登在國(guó)際雜志Journal of Experimental Medicine上題為“The SIRPα–CD47 immune checkpoint in NK cells”的研究報(bào)告中，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法或能控制機(jī)體**系統(tǒng)的自然殺傷性細(xì)胞（NK細(xì)胞），這一研究發(fā)現(xiàn)或有望幫助開(kāi)發(fā)新型細(xì)胞療法和組織移植物來(lái)躲避宿主機(jī)體的**排斥反應(yīng)，相關(guān)研究結(jié)構(gòu)也能增強(qiáng)癌癥**療法檢測(cè)并破壞潛伏腫瘤的能力。

研究者指出，本文研究結(jié)果或許解決了再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。Deuse博士表示，作為一名心臟外科醫(yī)生，我很想通過(guò)給患者植入健康的心臟來(lái)修復(fù)心臟**；未來(lái)或許有**我們也能在糖尿病患者中植入產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞，或者給予癌癥患者注射**細(xì)胞來(lái)幫其尋找并破壞腫瘤組織，而目前我們所面臨的障礙就是如何來(lái)避免**系統(tǒng)所產(chǎn)生的排斥反應(yīng)。

文章中，研究者Schrepfer及其同事利用基因工程工具在實(shí)驗(yàn)室中改造出了**力低下的干細(xì)胞，這些干細(xì)胞能夠有效地讓**細(xì)胞看不見(jiàn)。值得注意的是，除了避免機(jī)體的學(xué)習(xí)或適應(yīng)性**反應(yīng)外，這些細(xì)胞還能夠躲避機(jī)體對(duì)潛在病原體的自動(dòng)先天性**反應(yīng)。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究人員調(diào)整了癌細(xì)胞利用的策略來(lái)阻斷先天性**細(xì)胞發(fā)揮作用；他們對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行工程化改造使其表達(dá)大量的CD47蛋白，該蛋白能通過(guò)激活這些細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的名為SIRPα的分子開(kāi)關(guān)就能關(guān)閉特定先天性**細(xì)胞的功能。

研究者表示，這項(xiàng)技術(shù)要比預(yù)想的更加成功，尤其是，這種工程化的低**細(xì)胞能夠巧妙地躲避NK細(xì)胞的檢測(cè)，而NK細(xì)胞是一種特殊的先天性**細(xì)胞，其根本不會(huì)表達(dá)SIRPα檢查點(diǎn)。NK細(xì)胞是一種能扮演****反應(yīng)者的白細(xì)胞，其能快速檢測(cè)并摧毀任何沒(méi)有適當(dāng)分子ID證明其是自身細(xì)胞的細(xì)胞，即原始的體細(xì)胞或至少是長(zhǎng)久的“居民細(xì)胞”，其會(huì)采用高度個(gè)性化的分子（MHC-1）；當(dāng)人為敲除MHC-1來(lái)預(yù)防移植排斥時(shí)，細(xì)胞就會(huì)變得對(duì)加速的NK細(xì)胞殺滅效應(yīng)更加易感。所有的研究文獻(xiàn)都認(rèn)為NK細(xì)胞并沒(méi)有該檢查點(diǎn)，但當(dāng)研究人員在實(shí)驗(yàn)室中觀察來(lái)自人類患者的細(xì)胞時(shí)，研究人員就發(fā)現(xiàn)了SIRPα，他們清楚地闡明，被工程化修飾能表達(dá)CD47的干細(xì)胞或許就能通過(guò)這種通路來(lái)關(guān)閉NK細(xì)胞。

目前大多數(shù)在NK細(xì)胞中尋找檢查點(diǎn)的研究都是在永生化的實(shí)驗(yàn)生長(zhǎng)細(xì)胞系中所進(jìn)行的，但研究人員都是對(duì)來(lái)自人類患者的原代細(xì)胞進(jìn)行研究，這或許就是不同之處；進(jìn)一步研究結(jié)果表明，NK細(xì)胞只有在被稱之為細(xì)胞因子的特定**信號(hào)分子激活后才會(huì)開(kāi)始表達(dá)SIRPα，因此研究人員意識(shí)到，這種可誘導(dǎo)的**檢查點(diǎn)只有在已知的炎性環(huán)境中才會(huì)生效，并且很可能會(huì)發(fā)揮調(diào)節(jié)NK細(xì)胞攻擊沒(méi)有合適MHC 1類識(shí)別的細(xì)胞的作用強(qiáng)度。

研究者Lanier說(shuō)道，NK細(xì)胞一直是科學(xué)家們所面臨的主要研究屏障，即在開(kāi)發(fā)通用性的細(xì)胞療法產(chǎn)品，能用于移植且不會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)時(shí)。因此本文研究結(jié)果非常重要。通過(guò)聯(lián)合研究后，研究人員揭示了表達(dá)CD47的細(xì)胞如何通過(guò)SIRPα來(lái)沉默NK細(xì)胞的表達(dá)，盡管其它方法也能夠沉默某些NK細(xì)胞的功能，但這一次研究人員完全抑制了NK細(xì)胞的功能；值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞對(duì)CD47抑制的敏感性是具有高度的物種特異性的，這與區(qū)分“自我”和潛在的危險(xiǎn)分子的功能是一致的。

隨后研究人員對(duì)成年人體干細(xì)胞進(jìn)行工程化修飾使其攜帶獼猴機(jī)體的CD47版本，隨后將干細(xì)胞移植到獼猴體內(nèi)，在獼猴機(jī)體中，工程化的干細(xì)胞就能成功激活NK細(xì)胞中的SIRPα，同時(shí)還避免了對(duì)所移植的人類細(xì)胞的殺傷性效應(yīng)；未來(lái)同樣的程序也可以反過(guò)來(lái)進(jìn)行，比如在豬心臟細(xì)胞中表達(dá)人類的CD47，從而在被移植到人類患者機(jī)體中抑制NK細(xì)胞的激活。研究者Schrepfer表示，目前針對(duì)癌癥的工程化CAR-T細(xì)胞療法和新形式的再生醫(yī)學(xué)療法都依賴于從患者機(jī)體中提取細(xì)胞，隨后在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行修飾再輸注回患者體內(nèi)；這就能夠避免對(duì)外來(lái)細(xì)胞的排斥，但整個(gè)過(guò)程非常費(fèi)力且昂貴；因此研究人員的目的就是建立低**力的細(xì)胞平臺(tái)，從而創(chuàng)造出能**各地患者**的現(xiàn)成產(chǎn)品。

*后研究者指出，本文研究結(jié)果對(duì)于癌癥**療法的開(kāi)發(fā)具有非常重要的意義，其能作為一種方法來(lái)增強(qiáng)當(dāng)前療法，從而克服癌細(xì)胞用來(lái)躲避機(jī)體**檢測(cè)的**檢查點(diǎn)的作用。很多腫瘤攜帶有低水平的自我識(shí)別MHC-1蛋白，一些腫瘤則能通過(guò)過(guò)量表達(dá)CD47蛋白來(lái)進(jìn)行補(bǔ)償從而保持**細(xì)胞的健康，而這或許就是靶向作用CD47的抗體療法的甜蜜弱點(diǎn)了。（生物谷Bioon.com）

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